整理|毛冬蕾

当下，我国抗肿瘤药研发正处于蓬勃发展期。根据药物临床试验登记与信息公示平台，我国年度登记总量首次突破3000项，与2020年相比较， 2021年的新药临床试验数量为2033 项，较2020 年登记量增加38%。 其中，抗肿瘤药物临床试验数量所占比例最大，不久前召开的中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）年会上，国家药品审评中心（CDE）专场介绍了有关中国肿瘤药研发审评的最新进展。

截至10月底，2022年抗肿瘤药IND申请数量达871项，NDA为63项，当下抗肿瘤药申请过热现象已得到缓解。

杨志敏：中国抗肿瘤新药审评情况

CDE副主任 杨志敏

在今年的CSCO-CDE专场上，杨志敏介绍了2022年中国抗肿瘤新药的审评情况。在报告中，她反复强调 “患者需求”“以临床价值为导向”，预示着CDE未来的工作重点将围绕以患者为中心引导行业制定研发计划。

从2018年1月到2022年10月的IND申报情况来看，抗肿瘤药IND从2018年313项增长到2022年871项，IND申请数量逐年增长，但增幅稳定，约占全部IND申请数量一半，加上CDE出台各项肿瘤药开发指南，临床试验门槛不断提高。与去年PD-1/PD-L1等靶点扎堆相比，当下抗肿瘤药IND申请过热现象已得到缓解。相应的，抗肿瘤NDA的注册逐年增长，从2018年的56项达到了去年最高峰的138项。

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2022年上市抗肿瘤新药中，有55个NDA获批，中国高发肿瘤为肺癌、乳腺癌、血液肿瘤和甲状腺癌。消化道肿瘤新药研发和获批数量较多，包括肝癌药2个，食管癌5个，胃或胃食管结合部腺癌2个，结直肠癌2个，胆管癌1个，胰腺癌1个。

杨志敏将2021年中国新批准抗肿瘤新药突出的特点总结如下：

杨志敏还介绍了对当下火热的联合治疗CDE的考虑。CDE于2020年12月30日发布《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》。她指出，联合用药两个药物的分子机制在充分的情况下，可尽早开展联合探索；当开展联合用药，应参照《药品注册管理办法》第27条，递交联合用药的IND申请。

在研究终点选择上，双临床终点组合一般包括ORR/PFS、 ORR/OS、 PFS/OS，应根据化疗、抗血管、免疫治疗不同药物的作用特点来选择适合的双终点；替代终点的有效性决定是否可以提前申报，显著的替代终点才有可能转化为临床终点的获益。她提醒道，如果仅仅是替代指标获益，不一定能让患者最终获益。

最后，她谈到众多申请人不可避免地在资本的驱动下通过文献快速追跑全球热门靶点。“但这些文献中的发现是否都能成为有效的治疗靶点？什么才是患者最适合的治疗药物？”她向与会者提出疑问。

新药研发看似盲人摸象，但她勉励业内同行说：“研发学无止境，应加强基础研究，加强对疾病整体认识，基于以患者为中心的新药研发，加强多学科合作，以新的研究方法提高研发效率。而在临床试验中，研究者面对的是真正的患者，为了给予研究者最大支持，CDE制定了多个以患者为中心的指南，希望助推新药研发，为业内提供技术服务。”

夏琳：抗肿瘤ADC的临床研发与审评考虑

CDE化药临床一部主审审评员 夏琳

CDE化药临床一部主审审评员夏琳介绍了全球和中国抗肿瘤ADC的研发概况、临床试验设计的关键要素、审评考虑以及今年7月6日出台的《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》。

可以看到，国内ADC药物研发靶点仍在集中在HER2、TROP2、Claudin18.2。根据西南证券的研报指出，国内共有170余个ADC在研，其中进入临床阶段的近60个。夏琳介绍了CDE对抗肿瘤ADC审评考量点：研究人群、剂量探索、联合治疗策略和风险控制。

在研究人群上，除了在肿瘤细胞上的靶受体表达，可以使用更全面的策略，包括与ADC作用机制相关的标记。

剂量探索上，夏琳建议将动物剂量与人体剂量进行等效剂量种属间换算，推荐在首次人体研究中采用宽剂量范围，并在早期试验选择多个不同剂量评估ADC分子的安全性和活性。

目前，有36项在CDE登记的试验是联合ADC药物和免疫肿瘤(IO)治疗正在进行中，其中与ADC药物联合的大多数是免疫检查点抑制剂，这些研究显示，当ADC药物与免疫治疗联合使用，可以协同抗肿瘤的活性，增加疗效。

在风险控制上，夏琳提醒具有相同靶点、相似有效载荷的ADC在研发过程中，可相互参考的安全性风险特征和研发经验有限，应加强对于ADC药物安全性的监测。

仝昕：抗肿瘤药物临床开发最佳给药策略审评考量

CDE化药临床一部审评员 仝昕

CDE化药临床一部审评员仝昕博士的报告指出，目前抗肿瘤药临床试验中常见的剂量策略包括加速滴定法设计、“3+3”剂量爬坡递增、根据剂量限制性毒性 （DLT）确定最大耐受剂量（MTD）、降低1~2个剂量，在保证安全的情况下扩展以确定II期试验推荐剂量（RP2D）和III期研究剂量。

不恰当的给药策略会令患者疗效未增加，不良反应增加；因此，给药策略是药物成功与否的关键要素。仝昕介绍了各国监管机构关注如何优化给药策略，而CDE在多项指导原则中倡导优化给药策略。

那么，应该如何制定给药策略？她建议，需要个性化、综合各种数据制定最佳给药策略。不论是单药还是联合用药，最佳给药策略是——最高疗效的有效剂量及最低毒性的有效剂量。要根据分子机制及非临床研究结果并运用生物标志物制定给药策略，同时关注不良反应。

她展望上市前优化给药策略是抗肿瘤药研发的关键：以患者为核心，充分探索早期试验，整体制定开发计划，加强沟通交流。

李健：MIDD 模型引导下的抗肿瘤药物研发

CDE统计与临床药理学部审评员 李健

CDE统计与临床药理学部审评员李健也强调了合理给药剂量的重要性，药物研发的整个过程，都是为探索和选择最合适给药剂量，并验证某个剂量下的安全、有效。他介绍了模型引导的药物研发(Model-Informed Drug Development, MIDD)的概念及如何指导新药研发。

MIDD在试验全流程发挥了重要作用。而CDE出台的政策包括《模型引导的药物研发技术指导原则》(2020年12月31日)；《群体药代动力学研究技术指导原则》（2020年12月31日）；《创新药临床药理学研究技术指导原则》（2021年12月17日） 。而抗肿瘤药中与MIDD相关指南包括，《抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则（试行）》（2021年12月22日）；《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（2021年11月15日）；《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则》（2021年12月6日）。

他建议定量药理专业人员尽早参与试验设计，总结如下：

• MIDD用于指导企业开展早期剂量探索和剂量优化；

• MIDD在新药研发中的使用应贯穿从非临床到临床研究的全过程，越来越多生物技术公司开始运用模型指导药物研发；

•加大抗肿瘤药研发中运用生物标志物和剂量/暴露-效应（dose-response）；

• 做模型就像滚雪球，数据积累越多，模型越可靠，充分挖掘和收集临床试验中可用的数据，全面开展分析，对提高模型决策的准确性具有重要意义。

唐凌：单臂临床试验支持抗肿瘤药上市的审评考虑

CDE化药临床一部审评员 唐凌

CDE化药临床一部审评员唐凌介绍了单臂临床试验。由于单臂临床试验使治疗更精准、疗效更突出的药物更快上市，近年来备受各国监管机构和企业关注。她开玩笑说，申请人跟CDE审评人员咨询时，常常第一个问题是，他们计划开展一项单臂试验，请问CDE是否同意？唐凌认为，申请人当然可以开展单臂试验，但不是盲目地做。

在法规技术要求方面，CDE 2020年40号文件发布了《单臂试验支持上市的抗肿瘤药上市许可申请前临床方面沟通交流技术指导原则》（2020年12月2日）以及2020年47号发布的《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》（2020年12月2日），同时还有2022年6月出台的《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》（2022年6月20日）。这些指南为行业设定了沟通交流及上市申请的标准。

单臂研究的适用性包括研究人群无有效治疗手段时，试验药物作用机制明确时，一个药物过往的适应症数据清晰时，推荐2个或多个剂量合理时，试验药物有突出有效性时（如有显著ORR），安全性和风险可控时（预计安全性暴露量为300例），而如果是罕见肿瘤，也可以适用于单臂研究。

唐凌强调说，申请人要有精准的研究计划和单臂试验设计，而最终是否可获得附条件批准上市取决于适应症人群能否获得有效安全的治疗手段。有企业问道如果有两家公司同时做同类药物的单臂试验，应该如何应对？唐凌说，能否上市是基于医疗实践是否真正对患者有利，取决于申请人的规划。她总结说，单臂研究只是当RCT较难开展时的一种选择，对待单臂试验要有更谨慎的态度，需要为患者及早提供获益大于风险的药物。

邹丽敏：中国加快上市注册程序的实施和挑战

CDE化药临床一部主审审评员 邹丽敏

CDE化药临床一部主审审评员邹丽敏介绍了大家都非常熟悉的于2021年7月实施的《药品注册管理办法》中三种加快注册程序——突破性疗法、附条件批准和优先审评审批制度。

她用了生动的比喻：突破性疗法资格的药物处在I期和II期研究，相当于在研药物被选入“三好学生；而附条件批准相当于成绩优秀被保送到大学的学生，研发周期被缩短。而优先审评意味着高校自主招生成绩好的学生能提前发放录取通知书。如果要申请突破性治疗，药物的作用机制、药效研究等要足够好，同时疾病机制、流行病学和历史研究数据及临床需求都要足够清晰。

在介绍附条件批准时，她提出：“附条件批准要的加快程需要几个决定因素，如扎实做好附条件批准前的临床数据，如果临床无获益的药品要被尽快识别和终止，保障附条件批准流程和提高成功率。”

邹丽敏介绍，附条件批准不等于降低临床研究数据要求，附条件批准时缺少确证性研究结果，需有药物治疗机制与疾病发生机制的匹配程度；扎实的给药剂量/方案依据；临床研究数据必须包含临床终点的结果和分析；预判药物安全性特征对最终获益风险评价的影响。

她提出要设定合理的确证时限，这里的时限包括对审批属性和科学属性的思考。其中审批属性的意思是附条件批准注册证有效期通常不超过5年；科学属性的意思是申请人需要尊重不同适应症药物研发的科学规律。

而新形势下，CDE对优先审评审批有新思考。例如，2013年出台的《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物创新的意见》提出加快创新药审评；2015~2016年，国务院出台的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》优化了创新药审评审批程序，对临床急需的创新药加快审评；2017年出台的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》；2020年《药品注册管理办法》的重点放在罕见病、儿童用药、疗效突出的临床急需的创新药和改良新新药。

“每一阶段，NMPA都有明确的审评审批终点、时限和政策支持。”邹丽敏说。

与会中国临床肿瘤学者专家表示 ，新药研发不能只关注某一个品种具体批还是不批，而要以临床价值导向为出发。通过CSCO六年来与CDE的精诚合作，双方对抗肿瘤药从临床立项到试验设计等都有更深刻的理解和认识，最终携手合作将新药推上市场，惠及患者，这是临床和审评及机构共同的目标。

CSCO年会现场图集

部分现场CSCO专家与CDE肿瘤审评团队合影。这支CDE肿瘤审评团队十分专业且充满朝气与活力。

李进教授做闭幕总结致辞时强调申请人不要只关注眼前的品种是否获批，而要时刻怀揣患者，研发出真正的好药。

中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华教授现场点评。

北京大学肿瘤医院的沈琳教授呼吁更多研发者能关注到中国高发的消化道癌症新药研发。

北京大学肿瘤医院的郭军教授现场提问。

中国医学科学院肿瘤医院王洁教授（屏幕第一排右边）、广东省人民医院吴一龙教授（屏幕第二排右边）、李进教授（屏幕第二排左边）、吴令英教授（舞台右二）、杨志敏（舞台右一）和邹丽敏（舞台左一）互动。

杨志敏（右）与中国医学科学院肿瘤医院的吴令英教授参与互动。

沈琳教授（右）与解放军总医院的江泽飞教授参与互动。

哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授致辞。

东部战区总医院秦淮医疗区秦叔逵教授致辞。

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关于CSCO的使命和发展历程

中国临床肿瘤学会（简称CSCO）1997年在北京成立。CSCO致力于开展临床肿瘤学继续教育和遵照GCP开展多中心、多学科协作研究，积极推动肿瘤诊断治疗的规范化，提高中国临床肿瘤学的学术水平，与国内外相关学术团体开展国际、国内学术交流和科技合作。历数 CSCO 25年的里程碑事件，主要有6个方面，充分体现了CSCO的“团结、协作、务实”的宗旨和“公益、学术、奉献”的准则，助力“健康中国”做出了重要贡献。

搭建继续教育平台，成立CSCO组织

1997年4月，第一届CSCO学术年会召开

来源|CSCO二十周年纪念册

1997 年，200多位中国肿瘤医生特别注意到临床肿瘤学发展日新月异和国际上多中心临床研究兴起热潮，但苦于国内没有类似的平台或组织，经过多方协商，且获得国家卫生部和科技部的同意批准，他们于4月30日在北京饭店正式成立了“中国抗癌协会临床协作中心”（对外称为CSCO），主要定位于广泛开展临床肿瘤学继续教育，积极促进中国肿瘤医生多学科协作和开展国际国内多中心临床试验。CSCO 的成立，标志着全国临床肿瘤学界的团结一致，是医学界具有重大意义的里程碑事件。

加强交流合作，接轨国际学术界

2014年起，CSCO陆续开设国际专场，与ASCO、ESMO等国际知名学会联合举办

来源|CSCO二十周年纪念册

CSCO 在成立之初就与美国临床肿瘤学会（ASCO）和国际抗癌联盟（UlCC）建立起密切联系，后来又陆续与欧洲、俄罗斯、日本、韩国等国家地区的临床肿瘤学会达成互认互惠，进行深入交流和科技合作，这些为我国学者学习先进、融入世界抗癌舞台发挥了重要作用。时至今日，CSCO 已成为全球闻名的国际学术组织。

巡讲边远和基层，造福广大病人

我国地域辽阔，经济卫生发展不平衡，医疗资源分布也不均，CSCO积极响应国家号召，开展“西部行”、“基层行”等公益活动，坚持把临床肿瘤学继续教育扩展到西部省市、边远地区和基层医院，努力提高医生的专业水平，使得这些地方的患者能够享受与发达的中部、沿海地区同质治疗。

记录进展，更是为了面向未来

2015年，CSCO正式成为国家一级学会

来源|CSCO二十周年纪念册

平时CSCO十分注重总结经验和教训。从2015 年起，CSCO开始编撰《中国临床肿瘤学年度研究进展》，收集临床和科研数据，汇编中国学者引领的具有重大影响的临床研究成果，记录中国临床肿瘤学的编年史，鼓励广大会员学习创新。

制定中国肿瘤诊疗系列指南

以病人为中心，促进中国诊治和研究的专业化、规范化进程是CSCO的重要任务。为此，2012 年 后CSCO 推出系列专家共识和实践指南。除了反映最前沿学术观点和进展外，强调兼顾中国国情、患者个体差异和药物可及性等因素，力求“更快、更新、更细”，具有科学性、先进性和操作性。CSCO共识和指南的推出，对于改变中国临床肿瘤治疗格局和结局产生了巨大而深远的影响，每年的4 月CSCO都会召开大会修订指南。

设立CDE专场搭建交流平台

据CSCO副理事长、东部战区总医院秦叔逵教授和CSCO办公室主任刘凌介绍，CSCO-CDE 专场的前身为2010年CSCO年会上的“抗癌药物研究与评价论坛”。当时，CSCO意识到抗肿瘤新药的研发和审评需要国际权威审评机构（如美国FDA和欧洲EMA等）接轨，遂邀请了美国FDA的审评员与中国CDE的审评员同台演讲，以便国内医药学界全面了解中美新药研发和审评理念。

从2016年起，在“健康中国”宏伟战略决策的強劲鼓舞下，国内本土的生物制药公司如雨后春笋，且大多数都从事抗肿瘤药新药研发，为了积极推动本土的创新肿瘤药研发和临床试验，在国家药监局的支持下，将此前的“抗癌药物研究与评价论坛”转变为 “CSCO-CDE专场”。

该专场通常由CSCO和CDE领导共同主持，特邀CDE肿瘤药审评团队的审评员进行专题学术报告，着重介绍抗肿瘤新药研发的国际国内形势、动态和数据，精选解读CDE关于抗肿瘤药临床开发的技术指导原则和CDE评审时对于风险和获益的思考等热点，并以具体的案例与参加会议的代表进行面对面的讨论和交流，形式生动活泼，内容丰富精彩。

据CDE副主任杨志敏介绍：“每一年，CDE都会通过这一专场，公平、公开、科学地宣讲NMPA的新政策、新原则；解决大家在临床试验过程中遇到的一些困难，传递监管机构对支持医药产业发展、支持创新的讯号，以便更好地为患者服务。”自设立以来，该专场每年都获得全国抗肿瘤药研发人员和临床医生的关注。今年正值疫情防控紧张期间召开，可在线参会人员竟然高达50多万！

25年来， CSCO“老、中、青”精诚团结，服务于全国临床肿瘤学工作者，全方位开展有关学术活动、组织医继续教育、编撰出版学术刊物和制定临床指南，全面普及肿瘤防治科学知识。 CSCO从无到有，从弱到强，走过了一条灿烂的发展之路，不断壮大，如今让中国的肿瘤专家学者走在世界舞台上绽放，介绍来自中国研究成果和经验，业已成为全球临床肿瘤学界最为活跃、知名度最高、具有重要权威性的专业学术性团体之一，全面推动了国际、国内抗肿瘤事业的蓬勃发展，并且产生了巨大而深远的影响。

本文特别感谢中国临床肿瘤学会 (CSCO)副理事长、东部战区总医院秦淮医疗区主任医师秦叔逵教授、CSCO办公室主任刘凌、医药魔方主编蒋建华老师的帮助！